Биохимия метаболизма. Учебное пособие. Е. А. Бессолицына

Чтение книги онлайн.

СКАЧАТЬ самым «смертельным» ядом является фторацетат натрия. LD₅₀ (доза, летальная для 50% получивших ее животных) для крыс составляет всего лишь 0,2 мг/кг – почти в 10 раз меньше летальной дозы нервного яда диизопропилфторфосфата. Широко употребляемый (хотя и отзывы о его действии противоречивы) как яд для грызунов «1080», фторацетат был также обнаружен в листьях некоторых ядовитых растений, встречающихся в Африке, Австралии и Южной Америке. Примечательно, что дифторацетат НСР₂—СОО^- вообще нетоксичен. Биохимическими исследованиями установлено, что сам фторацетат не оказывает на клетки токсического действия. Токсичность проявляется лишь после метаболического превращения фторацетата в фтороцитрат, являющийся высокоспецифичным ингибитором аконитазы. Этот факт весьма примечателен, поскольку изомерный фторцитрат, образующийся в реакции фтороксалоацетата с ацетил-СоА, оказывает на тот же фермент лишь слабое ингибирующее действие, хотя как раз у этого изомера атом фтора находится на том участке, который атакуется аконитазой. Атом фтора имеет небольшой ван-дер-ваальсов радиус (0,135 нм), сравнимый с ван-дер-ваальсовым радиусом водорода (0,12 нм); на это обстоятельство часто ссылаются, когда говорят о способности фторсодержащих соединений «обманывать» ферменты. Однако более вероятно, что высокая электроотрицательность фтора и его способность к участию в водородных связях делают его в метаболическом отношении более сравнимым с – ОН-группой. В случае с фторцитратом предполагают, что ингибирующий изомер связывается с аконитазой «неправильным способом», при котором атом фтора оказывается координационно-связанным с атомом железа в активном центре аконитазы.

      Эксперименты с использованием промежуточных соединений, меченных изотопом С¹⁴, показывают, что аконитаза взаимодействует с цитратом асимметрично: она всегда действует на ту часть молекулы цитрата, которая образовалась из оксалоацетата. Это сначала было трудно объяснить, так как лимонная кислота является внешне симметричным соединением. Однако положение в пространстве двух групп – СН-СООН лимонной кислоты относительно групп – ОН и – СООН неидентично. Об асимметричном действии аконитазы свидетельствует «судьбах меченого ацетил-СоА (т. е. положение атомов С¹⁴) в интермедиатах цикла лимонной кислоты. Возможно, что цис-аконитат не является обязательным интермедиатом между цитратом и изоцитратом и образуется на боковой ветви основного пути.

      Образовавшийся изоцитрат окисляется под действием изоцитратдегидрогеназы до оксалосукцината или α-кетоглутарата. Окислению подвергается гидроксильная группа изоцитрата, образующаяся в результате кето-группа дестабилизирует карбоксильную группу во втором положении, это приводит к декарбоксилированию. Карбоксильная группа отщепляется в виде молекулы углекислого газа. Это первая молекула СО₂, образующаяся при окислении ацетил-СоА. Важным компонентом реакции декарбоксилирования являются ионы Мn²⁺ (или Mg²⁺). Акцептором протонов СКАЧАТЬ