Toxikologie für alle. Helmut Greim

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СКАЧАТЬ übertragen, das andere Sauerstoffatom mittels NADPH als Co-Faktor zu Wasser reduziert. Das für die Oxidation genutzte Sauerstoffatom wird entweder in C–H-Bindungen eingeschoben oder an Doppelbindungen und freie Elektronenpaare addiert. Von den etwa 50 beim Menschen bekannten CYPs katalysieren etwa 20 die Oxidation von Fremdstoffen, die übrigen sind an der Synthese wichtiger körpereigener (endogener) Substanzen wie Steroide, Gallensäuren oder Vitamin D beteiligt. Sie sind in fast allen Geweben vorhanden, die höchsten Aktivitäten finden sich jedoch in der Leber.

13.3 Flavinabhängigen Monooxygenasen (FMOs)

      Wie die CYPs katalysieren die FMOs die Oxidation von Fremdstoffen, allerdings weniger in der Leber, sondern in extrahepatischen Geweben wie der Niere und Lunge.

13.4 Esterasen und Amidasen

      Esterasen und Amidasen finden sich in allen Geweben. Sie sind unspezifisch, d. h., sie können die unterschiedlichsten Substanzen metabolisieren, indem sie Ester- und Amidfunktionen sowohl in Fremdstoffen als auch in körpereigenen (endogenen) Substanzen hydrolysieren. Dabei entstehen Carbonsäuren und Alkohole bzw. Amine oder Ammoniumionen. Normalerweise werden Ester schneller als Amide hydrolysiert. Ein Beispiel für eine körpereigene Substanz ist der Neurotransmitter Acetylcholin, der zu Cholin und Essigsäure hydrolysiert und damit inaktiviert wird.

13.5 Zusammenwirken verschiedener Enzyme

      Fremdstoffe und ihre Metabolite enthalten oft Alkohol-, Aldehyd- und Ketongruppen, die über verschiedene Enzymsysteme oxidiert oder reduziert werden müssen. Die wichtigsten dieser Enzyme sind Alkoholdehydrogenase, Aldehydreduktasen, Ketonreduktasen und Aldehydoxidasen.

Ein Beispiel für dieses Zusammenwirken ist der Abbau von Ethanol und Methanol. Beide Alkohole werden in einem ersten Schritt durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) oxidiert. Beim Ethanol entsteht Acetaldehyd, der durch eine Aldehyddehydrogenase (ALDH) zur Essigsäure oxidiert wird, die dann im allgemeinen Stoffwechsel des Körpers verwendet wird. Aus Methanol bildet die ADH Formaldehyd, der durch die Formaldehyddehydrogenase zu Ameisensäure oxidiert wird. Da die Ameisensäure nur langsam über die Niere ausgeschieden wird, steigt die Konzentration im Körper an, wenn bei höherer Exposition mehr Ameisensäure gebildet wird, als ausgeschieden werden kann. Dies führt zur Übersäuerung (Acidose), die besonders die Sehnerven schädigen kann.

13.6 Reduktive Metabolisierung

      Reduktive Metabolisierung findet vor allem durch Enzyme der Darmbakterien statt und kann eine bedeutende Rolle bei der Metabolisierung von Fremdstoffen spielen. Ein Beispiel ist die reduktive Spaltung von Azofarbstoffen wie Kongorot, wodurch aromatische Amine freigesetzt werden. Aus aromatischen Nitroverbindungen wie Nitrobenzol entsteht durch schrittweise Reduktion über Nitrosobenzol und Phenylhydroxylamin schließlich Anilin.

13.7 Epoxidhydrolasen

      Die Epoxidhydrolasen spielen eine wichtige Rolle bei der Entgiftung von Epoxiden, die zumeist durch CYP-Aktivitäten gebildet werden, wobei in der Leber die höchste Aktivität der Epoxidhydrolasen zu finden ist. Die geringe räumliche Entfernung zum CYP fördert die Entgiftung der über die CYPs gebildeten reaktiven Epoxide zu den weniger reaktiven und damit praktisch nicht mehr toxischen Dihydrodiolen.

13.8 Phase-II-Enzyme

      Durch verschiedene Phase-II-Reaktionen werden Fremdstoffe oder ihre Phase-I-Metaboliten zumeist in wasserlösliche Produkte umgewandelt, die über die Niere oder Galle ausgeschieden werden. Bei diesen Reaktionen werden reaktive Zwischenprodukte (Co-Faktoren) wie die UDP-Glucuronsäure, 3´-Phosphoadenosin-5´-phosphosulfat oder Acetyl-Coenzym A mithilfe entsprechender Enzyme an die Fremdstoffe oder die Phase-I-Metaboliten angehängt (konjugiert). In einzelnen Fällen entstehen dabei reaktivere und damit toxische Konjugate.

      Die meisten Konjugationsreaktionen finden in der Leber statt. Die dabei entstehenden Glucuronide werden wegen ihres hohen Molekulargewichts bevorzugt über die Gallenwege ausgeschieden. Sie gelangen damit in den Darm, wo sie bakteriell gespalten, rückresorbiert und wieder in der Leber ankommen können (enterohepatischer Kreislauf). Die mit Sulfat gekoppelten Fremdstoffe haben ein kleineres Molekulargewicht und werden über die Nieren ausgeschieden.

13.9 Glucuronidierung

      Die Glucuronidierung ist eine der bedeutsamsten Konjugationsreaktionen, die sowohl körpereigene als auch Fremdstoffe in gut wasserlösliche Endprodukte umwandelt. Diese von Glucuronyltransferasen vermittelten Reaktionen benötigen aktivierte Glucuronsäure als Co-Faktor, die sie an eine funktionelle Gruppe der zu verändernden Substanz koppeln (siehe Abb. 12.2). Hohe Aktivitäten dieser Enzyme finden sich in der Leber, den Nieren und in der Darmwand. Neben vielen Fremdstoffen werden auch körpereigene Substanzen wie Bilirubin, Steroidhormone und fettlösliche Vitamine glucuronidiert. Bilirubin ist ein Abbauprodukt des roten Blutfarbstoffes, der kurz nach der Geburt durch den Abbau des fetalen Hämoglobins in großen Mengen anfällt. Dadurch wird die Glucuronidierung überfordert, sodass die Bilirubinkonzentrationen im Blut ansteigen und es zur Gelbfärbung der Haut kommt.

13.10 Sulfatierung

      Diese Reaktion wird von Sulfotransferasen, einer Gruppe von Enzymen aus Leber, Niere, Magen-Darm-Trakt und Lunge, katalysiert, indem eine Sulfatgruppe an den Fremdstoff angehängt wird.

      Das zur Bildung des aktivierten Sulfats nötige anorganische Sulfat wird aus dem Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren bereitgestellt, seine Verfügbarkeit ist abhängig von Ernährungsfaktoren und daher begrenzt. Falls große Mengen an Fremdstoffen sulfatiert werden müssen, kann Sulfatierung wegen des Mangels an diesem Co-Faktor nicht mehr stattfinden. Dadurch kann die Sulfatierung und die Ausscheidung von körpereigenen Stoffen beeinträchtigt werden, wie auch die Synthese von sulfathaltigen Aminosäuren wie Methionin oder Cystein und damit von Proteinen.

13.11 Kopplung an Aminosäuren

      Körpereigene oder über verschiedene Wege aufgenommene Carbonsäuren können mit unterschiedlichen Aminosäuren konjugiert werden. Die wichtigsten Substrate für die Aminosäurekonjugation sind aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, Arylessigsäuren und substituierte Acrylsäuren. Dabei wird der Fremdstoff zunächst durch Bildung eines Coenzym-A-Esters aktiviert, an den die Aminosäuren gekoppelt werden können.

13.12 Acetyltransferasen

      Aromatische Amine, α-Aminosäuren, Hydrazine und Sulfonamide werden durch Übertragung der Acetylgruppe aus Acetyl-Coenzym-A durch die Acetyltransferasen acetyliert. Die beim Menschen vorhandenen genetisch bedingten Unterschiede sind im Abschn. 13.18 dargestellt.

13.13 Glutathion-S-Transferasen

      Diese Gruppe von Enzymen katalysiert die Bildung von Mercaptursäuren (N-Acetylcystein-Derivaten), indem sie in einem ersten Schritt mit Glutathion (GSH) gekoppelt werden. Glutathion-S-Transferasen finden sich in vielen Organen, in hoher Konzentration in der Leber, im Magen, im Darm und in den Hoden.

      Die gebildeten Glutathionkonjugate werden über mehrere Zwischenprodukte zu den wasserlöslichen Mercaptursäuren metabolisiert, die über die Niere СКАЧАТЬ