Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей. Андрей Степанович Брюховецкий

Чтение книги онлайн.

СКАЧАТЬ процессы, не были детально описаны, и необходимы дальнейшие будущие исследования. Удивляет тот факт, что продуцирование ОСК при различных раках можно контролировать при помощи стресс-вызванного атавистического перепрограммирования (stress-triggered atavistic reprogramming, STAR), и даже течение злокачественной опухоли может быть сильно обусловлена STAR (Masuda M, Wakasaki T, Toh S.,2016).

      Особого обсуждения требуют молекулярные механизмы, лежащие в основе состояния покоя раковых клеток. Состояние покоя раковых клеток можно считать состоянием, являющимся результатом функционирования остаточных ОК, которые испытывают недостаток в пролиферативных и апоптозных маркерах, и которые сохраняются в дремлющим виде без признаков непрерывного роста. В данной главе мы упоминаем лишь некоторые молекулярные механизмы раковых клеток, имеющие отношение к состоянию покоя, а также ряд взаимозависимостей, наблюдаемых между раковыми клетками и их микросредой.

      А. Внутриклеточные сигналы. Пути митоген-активированной протеин киназы (Mitogen-activated protein kinase, MAPK). Семейство MAPK (также известное, как путь Ras-Raf-MEK-ERK) имеет первостепенное значение при превращении внеклеточных стимулов в широкий спектр клеточных ответных реакций, и его функции в развитии онкогенеза сложны. Некоторые результаты позволяют предположить, что p38 MAPK сигналинг по сути является палкой о двух концах, так как наделен и хорошими, и плохими аспектами применительно к росту раковых клеток. Р38a негативно регулирует прогрессирование клеточного цикла, такого, как p38y, тогда как p38b индуцирует пролиферацию клеток при плоскоклеточной карциноме (Oeztuerk-Winder F, Ventura JJ.,2011). Более того, ученые под руководством Sosa et al. (Sosa MS, Avivar-Valderas A, Bragado P.et al,2011) сообщают о сниженном (ERK MAPK/p38 MAPK) соотношении сигналинга в спящих HEp3 клетках при карциноме головы и шеи. Затем, этот факт подтвердился для меланомы, фибросаркомы, рака груди, простаты и яичников, где полученные результаты показали, что около 90% линий дремлющих клеток выделяли схожий уровень ERK MAPK/p38 MAPK. Было показано, что изменение в ERK MAPK/p38 MAPK регулируется комплексом uPA-uPAR (активатор плазминогена урокиназного типа соединяется с uPA рецептором) во внеклеточном матриксе (Xue A, Xue M, Jackson C, Smith RC., 2009; Barkan D, Green JE, Chambers AF.,2010; Mazar AP, Ahn RW, O’Halloran TV.,2011; Chery L, Lam HM, Coleman I, et al.,2014). Активированный путь p38 MAPK индуцирует вхождение ДТК в зону задержки роста через активирующий p53 и p16 сигналинг и снижение экспрессии циклин D1 (Sosa MS, Avivar-Valderas A, Bragado P.et al,2011). В общем, баланс равновесия между ERK MAPK и p38 MAPK тесно связан с состоянием покоя раковых клеток, и соотношение ERK MAPK/p38 MAPK может представлять собой ключевой определяющий фактор, ответственный за состояние покоя опухоли. Соответственно, ингибитор p38 следует использовать с осторожностью, так как он несет потенциальный риск для некоторых групп онкологических больных, учитывая, что p38a/b ингибирование после хирургического вмешательства может увеличивать нагрузку, оказываемую ДТК в костном мозге, печени, и селезенке (Bragado P, Estrada Y, Parikh F, et al.,2013).

      Третий основной путь MAPK представляет собой Jun N-терминальную киназу (Jun N-terminal kinase, JNK), которая осуществляет функцию, обратную функции p38 MAPK сигналинга, поскольку JNK индуцирует пролиферацию и туморогенез раковых клеток (Sui X, Kong N, Ye L, et al.,2014). Однако большое количество проведенных опытов свидетельствует СКАЧАТЬ