Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie. Elena Tschumak

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1.2 FOXP2-Struktur und seine Isoformen

      Weitere Variationen bekommt das FOXP2 durch das alternative Spleißen. Solches Spleißen ermöglicht verschiedene FOXP2-Isoformen und ruft eine Veränderung der FOXP2-Aktivität hervor. (Castellano & Downward, 2011). Die FOXP2-Expression kann je nach Gewebe- und Zelltyp an mindestens 4 Startpunkten (TSSs) begonnen werden. (Bruce & Margolis, 2002), (Schroeder & Myers, 2008).

      Das FOXP2-Gen auf dem Chromosom 7 enthält mindestens 280 (nach einigen Angaben 603) kb und neben Vielzahl von Intronen (insgesamt etwa 280.000 nicht codierende Basenpaaren, nach einer im Jahre 2007 erschienen Publikation sind das 603.000 Basenpaare) noch 17 Exone (2145 codierende Basenpaare), diese Anzahl ist jedoch variabel. (Zhang et al., 2002), (Wright & Hastie, 2007)

      Obwohl das FOXP2-Gen hochkonserviert ist, treten bei ihm in den sich wiederholenden CAG- und CAA-Sequenzen viele Mutationen auf. Diese Region weist unterschiedliche Länge bei verschiedenen Taxa auf.

      Das Proteinprodukt des FOXP2-Gens besteht aus 715 Aminosäuren, die eine hochkonservierte DNA-Bindungdomäne enthalten, aus einer 508 bis 584 Aminosäuren aufweisenden „geflügelter“ Helix Domaine (BHT), aus einem s. g. forkhead Box, der seinerseits aus zwei stark konservierten drei Beta-sheets und drei auch hoch konservierten Alpha-Helixes aufgebaut ist, sowie aus einem Helix-Turn-Helix-Motiv-Flügel. Zwischen der zweiten und der dritten Helix und in der Polyglutamin-reichen Region treten Strukturvariationen auf. Das FOXP2-Gen besitzt einen an den Protein-Protein-Interaktionen beteiligten Zip-Finger und einen Leuzin-Zipper. Eine direkte DNA-Bindung an verschiedene Ziele in der kleinen und in der großen Furche findet zwischen der dritten Alpha-Helix (Erkennungshelix) und dem zweiten Flügel des FOX-Transkriptons statt. (Kaestner et al., 2000), (Enard et al., 2002), (MacDermot et al., 2005) Die wichtigste Rolle bei der Bindung des FOXP2-Protein an das Zielgen spielt seine Hinge Loop, und genauerer die zu ihrer Form beitragende Mutation P539A. (Morris et al., 2018)

1.3 FOXP2-Polymorphien bei verschiedenen Taxa

      Zwar ist das FOXP2-Gen hoch konserviert, doch treffen zwischen verschiedene Tiertaxa, vor allem bei Fledertieren, Polyglutamin-Mutationen auf. (Scharff & Haesler, 2005), (Webb & Zhang, 2005), (Chen et al., 2007), (Li et al., 2007), (Scharff & Petri, 2011), (Song et al., 2013),

      Durch das menschliche FOXP2 wird die Aktivität von 61 Genen erhöht und von 55 Genen gehemmt, was bei Schimpansen nicht der Fall ist. Die FOXP2-Polymorphismen schienen jedoch keinen Einfluss auf die Hirnanatomie zu haben. Bei allen Mitgliedern der Familie Vespertilionidae Yangochiroptera wurde eine Pro302-Mutation und bei allen Mitgliedern der Familie Hipposideridae Yinpterochiroptera eine Met316-Mutation festgestellt. So beobachtete man in 13 Fledermaus-Schlägern 44 für das Protein relevante und 385 nicht relevante DNA-Veränderungen, 20 davon korrelierten mit verschiedenen echolozierenden Typen. Außerdem gab es einen signifikanten Unterschied zwischen der Struktur des FOXP2-Gens der Fledermäuse und der Flughunde, die keine Echolokation erlernen. (Moss & Sinha, 2003)

      Die FOXP2-Expression im Gehirn erwachsener Medaka hat im Vergleich zu den Jungfischen mehr Ähnlichkeiten mit dem FOXP2-Expressionsmuster bei Säugern. Außer im Gehirn wird es bei Medaka in einer Schicht des Tectum opticum, in der Epiphyse, in den Purkinje-Zellen des Hinterhirns, im Rückenmark, im Thalamus und Hypothalamus, in den beiden Schichten der Retina erwachsener und in der embryonalen Netzhaut der jungen Fische sowie im Ovar exprimiert. (Itakuta et al., 2008) Im Unterschied zur Maus und Menschen gabt es jedoch keine Expression im Herzen, in der Niere und in der Milz. Es fehlte auch die Sequenz für die Codierung des N-terminalen Teil des Proteins und die 40-Glutamin-Wiederholungen, die bei Maus und bei Menschen vorhanden waren. Außerdem wurden am N-Ende eine 16 Aminosäuren- und am C-Ende eine 58 Aminosäuren-Insertionen festgestellt.

      Bei der Ziege und bei der Kuh gibt es eine Thr315- und beim Schwein - eine Asp280-Substitution.