Cardiología y enfermedades cardiovasculares. Varios autores

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СКАЧАТЬ se aleatorizaron a recibir liraglutide o placebo. Todos los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución y factores de riesgo cardiovascular bien controlados. Después de 3,1 años de seguimiento, el medicamento se asoció a una disminución del compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal y enfermedad cerebrovascular (ECV) no fatal en un 13 %. Además, el medicamento disminuyó la muerte cardiovascular y la muerte global en el 22-15 %, respectivamente, con una disminución no significativa de los eventos de infarto y cerebrovasculares (18). Los análisis secundarios mostraron además tasas menores de desarrollo y progresión de enfermedad renal en el grupo de tratamiento activo. El estudio SUSTAIN-6 (por sus siglas en inglés), un ensayo clínico de fase III, aleatorizó 3297 pacientes diabéticos y de alto riesgo cardiovascular (73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular) a recibir semaglutida o placebo. Después de 2,1 años de seguimiento, el grupo de tratamiento activo mostró una disminución del 26 % en desenlaces MACE (por sus siglas en inglés; los cuales eran infarto no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) que fue dirigido en gran medida por una disminución del 39 % de eventos cerebrovasculares no fatales. También se encontró una reducción numérica no significativa de los eventos de infarto de miocardio. Además, los pacientes tuvieron reducción de los resultados secundarios de seguridad renal (19). En el experimento clínico de fase III PIONEER-6 (por sus siglas en inglés), 3182 pacientes de los cuales el 35 % tenían historia de enfermedad cardiovascular se aleatorizaron a la forma oral del compuesto comparado de nuevo con placebo. Se encontró que el medicamento fue no inferior y el grupo de tratamiento tuvo menos riesgo de muerte cardiovascular (12 eventos vs. 30 eventos placebo) y muerte global (23 eventos vs. 45 eventos placebo) en un seguimiento de 16 meses; sin embargo, por razones no claras, los pacientes del grupo de semaglutida presentaron un aumento de complicaciones en retina, lo que incluía hemorragia vítrea, ceguera y requerimiento de fotocoagulación o agentes intravitreos (20). El estudio Harmony (por sus siglas en inglés) aleatorizó 9463 pacientes de los cuales todos tenían historia de enfermedad cardiovascular a recibir albiglutida o placebo; aquí se presentó una disminución del 22 % en el compuesto de resultados cardiovasculares mayores (MACE) y de la tasa de infartos en un 25 % (21). Los metanálisis de los estudios anteriores muestran que este grupo de medicamentos disminuye MACE en un 12 % (HR 0,88 IC 95 % 0,84-0,94) (35). El estudio de seguridad de la dulaglutida REWIND (por sus siglas en inglés), realizado para evaluar los MACE en 9901 pacientes (31 % con historia de enfermedad cardiovascular) en comparación con placebo con una mediana de seguimiento de 5,4 años, encontró una disminución del 22 % del grupo de manejo activo (HR 0,88 IC 95 % 0,79-0,99) (23).

      Inhibidor del cotrasportador 2 sodio-glucosa

      Cuatro pruebas clínicas con estos medicamentos han sido publicadas. En el estudio EMPA-REG (por sus siglas en inglés), se incluyeron 7020 pacientes con diabetes de larga duración (57 % >10 años) y enfermedad cardiovascular a recibir empagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La población del estudio estaba bien tratada y tenía buen manejo de factores de riesgo cardiovascular. El medicamento mostró una disminución significativa (14 %) del compuesto de MACE (muerte cardiovascular, ECV e infarto no fatal) en comparación con placebo; este resultado fue dirigido por una disminución en las muertes cardiovasculares del 38 %. La reducción de los eventos fue numérica pero no significativa para los infartos, con un incremento también no significativo de eventos cerebrovasculares del 24 %. Los análisis secundarios además evidenciaron una disminución del 35 % de la hospitalización por falla cardiaca. La disminución de la muerte global fue del 32 %, lo que hace que se necesiten tratar 39 pacientes por 3 años para evitar una muerte (24). El programa CANVAS (por sus siglas en inglés) integró los datos de los estudios CANVAS y CANVAS-R en el que 10 142 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (65 % tenían historia previa de enfermedad cardiovascular) se aleatorizaron a recibir canagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La disminución de los MACE fue del 14 %, pero no se afectaron los eventos. De manera similar a lo visto en el estudio EMPA-REG, se disminuyeron de manera importante las hospitalizaciones por falla cardiaca. Los pacientes presentaron un aumento no explicado de fracturas y amputaciones, algo no replicado en otros estudios (25). El estudio DECLARE-TIMI 58 (por sus siglas en inglés) reclutó a 17 160 pacientes (10 186 no tenían enfermedad cardiovascular) para evaluar la seguridad de la dapagliflozina. En los análisis de eficacia primarios, no se mostró disminución significativa en los MACE, sin embargo, el resultado combinado de muerte cardiovascular o hospitalizaciones por falla cardiaca sí se disminuyó de manera significativa (RRR 17 %), algo que fue dirigido por la disminución en las hospitalizaciones de falla cardiaca (27 %) (26). Este beneficio fue igual tanto en el grupo de enfermedad ateroesclerótica establecida como en el grupo sin evidencia de esta. El estudio CREDENCE (por sus siglas en inglés) evaluó la seguridad renal de la canagliflozina en 4401 pacientes con diabetes y nefropatía albuminúrica (tasa de filtración glomerular de 30 a 90 ml/min/1,73 m²), de los cuales el 65 % tenían historia de enfermedad cardiovascular establecida. Aquí se presentó un beneficio, pues los pacientes del grupo que recibió el medicamento presentaron reducción del 30 % en cuanto a los resultados renales. El análisis secundario preespecificado que incluía MACE también mostró impacto con una disminución del 20 % (HR 0,80 IC95 % 0,67-0,91) y de nuevo la hospitalización por falla cardiaca (HR 0,61 IC 95 % 0,47-0,80) fue inferior en un 39 % al compararlo con placebo (27).

      Como se puede notar, por primera vez en la historia de esta enfermedad se tienen datos de pruebas con beneficios cardiovasculares derivados de medicamentos diseñados para el manejo metabólico. Con estos resultados tan claros, las sociedades científicas han empezado a realizar recomendaciones específicas en relación con el manejo como el diseño de algoritmos que parten de la consideración de si el paciente tiene historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o está en muy alto o alto riesgo cardiovascular. Si es así e independiente si es un diagnóstico de novo o el paciente ya tenía tratamiento farmacológico, se da una recomendación a favor del uso de estos medicamentos que incluye el escenario de monoterapia sobre la metformina (15). Esta recomendación, si bien no se basa en estudios clínicos que comparen de manera directa el manejo inicial con este grupo de fármacos contra metformina, que ha sido la monoterapia que se ha recomendado por mucho tiempo en las diferentes guías de práctica clínica, parte de la observación de que la mayoría de los pacientes en estos estudios tenían manejo con metformina tanto para los grupos de tratamiento activo como para el grupo placebo, lo que hace muy poco probable que el beneficio notado sea por otros factores externos o diferentes de los fármacos probados.

      Además, el beneficio en estos aspectos cardiovasculares va más allá de control glicémico, pues la disminución promedio de hemoglobina glicosilada en estos estudios ha sido en promedio un 0,5 %, con grupos de pacientes basalmente con buen control de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que hace también poco probable que se deba a aspectos externos a la inclusión del nuevo tratamiento.

      Se tiene el interrogante sobre si estos medicamentos pudieran servir para el manejo de pacientes no diabéticos con enfermedad ateroesclerótica establecida (prevención secundaria) o aquellos con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento previo (prevención primaria), la respuesta a esta pregunta en cuestión seguramente se resolverá en los próximos años, pues hay en curso estudios en esta población de pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DAPA-HF (por sus siglas en inglés) realizado en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida con historia de diabetes mellitus СКАЧАТЬ