Реабилитация при болезни Паркинсона. Алексей Александрович Яковлев
Чтение книги онлайн.

Читать онлайн книгу Реабилитация при болезни Паркинсона - Алексей Александрович Яковлев страница 4

СКАЧАТЬ трансгенных животных (дрозофила, мышь), демонстрирующих нейрональные αSyn-положительные включения и возрастную нейродегенерацию дофаминергических нейронов мозга.

      Рис. 4. Тельца Леви в черной субстанции среднего мозга под микроскопом в 20-кратном увеличении (Suraj Rajan).

      Стоит заметить, что БП является преимущественно спорадическим заболеванием (90—95% случаев), семейный анамнез прослеживается всего лишь в 5—15% случаев по данным различных источников.

      В настоящее время доказано, что наследственные варианты БП обусловлены мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 и др. (рис. 5)

      Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q21—22, кодирующего белок αSyn, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования. Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию αSyn и вызывает БП. Таким образом, можно утверждать, что повышение экспрессии αSyn токсично для нейронов.

      Рис. 5. Мутации пяти генов являются причиной развития ювенильной формы БП, включая мутацию гена αSyn.

      Также показано ингибирующее влияние αSyn на процесс мембранного слияния, который является важным биологическим механизмом поддержания базовой клеточной организации у эукариот. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода) показали, что повышенная концентрация αSyn приводит к митохондриальной фрагментации, а также может смещать динамическое морфологическое равновесие митохондрий к уменьшенному слиянию. В свою очередь, митохондриальная фрагментация, вызванная экспрессией αSyn, возобновляется коэкспрессией PINK1, паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ1—79 или гена DJ-1 C106A. Мутации в гене альфа-синуклеина (А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением стабильности центральной части белковой молекулы, изменением её пространственной организации и формированием бета-складчатых слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными молекулами с образованием мультимолекулярных фибрилл, что также нарушает процессы физиологического мембранного слияния.

      Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.2—27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов.

      В российском СКАЧАТЬ